La ciudad, fundada por Pedro Arias Dávila, mejor
conocido como Pedrarias Dávila, el 15 de agosto de 1519,
día de Nuestra Señora de la Asunción,
se emplazó en una zona originalmente ocupada por una comunidad aborigen; por
esta razón, en este sitio se han encontrado evidencias arqueológicas de
culturas precolombinas.
Esta ciudad reemplazó a Santa María la Antigua del
Darién y Acla y se convirtió en la capital de Castilla del Oro. El 15 de septiembre de 1521,
mediante Real Cédula, recibió el título de Ciudad y
un escudo de armas conferido
por Carlos I de España así
como su lema oficial: Muy Noble y Muy Leal Ciudad de Panamá.
Desde este lugar partieron las expediciones que
conquistaron el Imperio inca del Perú en 1532 y fue escala de una de las más
importantes rutas comerciales del
continente americano, que llevaba a las famosas ferias de Nombre de Dios y Portobelo, por donde
pasaba la mayor parte del oro y la plata extraída de las minas que los
españoles explotaban en América.
Para 1541 la ciudad tenía unos 4000 habitantes; entre españoles,
indígenas y esclavos africanos.
En 1607, la urbe contaba con varias calles, una plaza mayor y otras dos plazuelas.
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